地中海貧血的由來與病因
地中海貧血，其名稱來由是在 1936年 Whipple 及 Bradford 醫師，在地中海地區發現的嚴重貧血個案，用希臘文中的海洋 “thalassa” 和 血液 “aima”，兩字組合而成其名為“thalassaemia”或拼作“thalassemia”，中文翻譯為「海洋性貧血」或「地中海貧血」。然而其疾病病因與海洋或地中海並沒有相關，是遺傳性的血色素基因缺陷所致。
人體的血色素，或稱血紅素，是分別由兩個α胜肽鏈及兩個β胜肽鏈所組合而成的蛋白，四個胜肽鏈中央嵌合一個血基質(heme)，每個血基質中有一個鐵元素，用來攜帶氧氣及二氧化碳分子。地中海貧血的病因，就是因為製造形成血色素的α胜肽鏈或β胜肽鏈的其中之一，發生基因缺陷所致。α基因缺陷稱 α -thalassemia （甲型地中海貧血），β基因缺陷者即β-thalassemia （乙型地中海貧血）。世界上 90%的地中海貧血病患，都分布在全球的熱帶/亞熱帶地區，如北非、地中海、中亞、印度及東南亞等。全球約有 5%的人帶有α基因突變，1.5%的人帶有β基因突變。血色素基因的變異，在演化上有助於抵抗瘧疾的侵襲，這也是疾病會如此分佈的主要原因，人類學家甚至可以從地中海貧血的基因突變來追溯歷史上的人類遷徙與族群的移動。
地中海貧血的嚴重度分佈，可以從幾乎沒有症狀的單純帶有突變，到嚴重到從小需要長期輸血的重度病患。α或β任一基因缺陷，都會造成兩者製造的比例失衡，失衡的越嚴重，骨髓越需要加倍努力，才能勉強達到或甚至仍達不到正常的血色素濃度。最終的結果是紅血球造血效率下降、骨髓內無效造血以及溶血現象。在重度的病患，會產生骨髓擴張或骨髓外造血現象，引發骨骼變形、骨質疏鬆及脾臟腫大等等併發症。在中重度的病患，因為身體持續處在貧血狀態，促使腸道吸收鐵質的能力會增加，然而因為造血效率不佳，這些吸收進來的鐵依舊改善不了貧血，反而會持續累積在體內。需要長期輸血的重度病患，輸血更會加重鐵質的沉積，累積到一定程度就有可能會造成肝臟或心臟等其他器官的傷害。人類的身體沒有任何排出鐵的功能，因此當地中海貧血病患身體累積了超量的鐵，就會需要排鐵藥物的治療。
地中海貧血的診斷與遺傳模式
診斷地中海貧血說起來簡單，但是要確定診斷其實不是那麼容易。中度以上的α地中海貧血或輕度的β地中海貧血，可以用血色素電泳確定診斷，但其他輕度或無症狀者，在血色素電泳就顯現不出異常，需要近一步基因檢測才能完全確認。簡單的說，就是疾病越輕的越難確認。然而，輕度或無症狀地中海貧血患者一般不需要特別治療，所以常常也沒有完全確定診斷。
在臨床上，地中海貧血需要跟其他種類的貧血區分，才能給予適切的治療。最常與地中海貧血混肴的就是缺鐵性貧血，因為兩者都會表現紅血球偏小的樣態。其他可能的貧血原因還包含了免疫性溶血、骨髓分化不良症候群、腎性貧血及再生不良性貧血等等，分別需要不同的檢驗才能分辨診斷。甚至，有時也會發生同一位病患合併多種貧血疾病的狀況，需要逐一檢視拆解，才能真正改善貧血問題。大多數地中海貧血的病患，都是輕度或是僅有帶基因的無症狀者，僅有少數是中、重度以上，甚至出生後就需要長期輸血者。在醫療發達的台灣，中度以上的地中海貧血，絕大多數在幼兒期就會因為貧血被發現並診斷出來。所以絕大多數在成人之後才發現或才開始惡化的貧血病患，幾乎都不是地中海貧血，或可能是混合其他貧血原因的輕度地中海貧血。
造成地中海貧血的α基因位於人體第十六對染色體，β基因則位於第十一對染色體上，都是體染色體的遺傳模式，原本並不複雜。特別的是，人體共有四個α基因，兩個β基因。來自父親或母親單方的基因突變，至多是兩個α基因，或一個β基因帶有突變，一般就是輕度或無症狀患者。唯有恰好父母雙方都帶有地中海貧血基因突變，而小朋友又剛好得到父母雙方都帶有的突變，才會產生中重度的地中海貧血。簡單的說，輕度的地中海貧血是顯性遺傳，中重度以上的地中海貧血是隱性遺傳。α地中海貧血的遺傳還一個特別之處，就是若胎兒得到四個α基因全部損壞的狀況，在胎兒早期就會因為血色素缺乏無法存活，所以不可能出生；相反的胎兒若是兩個β基因全部損壞，在胎兒期會安然無恙，直到出生後才會發生嚴重貧血。所以最嚴重的地中海貧血患者往往是β型，而α型地中海貧血中能存活到出生的，至少還有一個α基因有功能，所以常常是以中度的表現為主。當然，不同種類的突變所造成的影響還是有不同，有的會完全失去功能，有的只會失去部分功能，所以帶有相同數目突變基因的不同患者，可能嚴重度上還是有個體之間的差異（可見下圖）
地中海貧血的支持性治療
輕度或無症狀的地中海貧血一般不需要任何治療，維持正常的生活無虞。唯有在婚前若男女雙方皆有或皆懷疑有輕度地中海貧血，可以進行婚前的基因諮詢，以了解可能生出中重度地中海貧血下一代的風險，以利早期診斷或預防。
中度以上或自幼就表現相當程度貧血的病患，傳統上會接受固定的輸注紅血球治療，除了能改善貧血相關的症狀之外，充足的血色素也能夠抑制無效造血或骨髓外造血所衍生的各種併發症。一般重度的β地中海貧血，約兩歲之前就得接受固定輸血治療，在古早無法輸血的年代，重度地中海貧血病患通常難以存活超過 10-15歲。輸血治療的使用並沒有絕對的標準，端看病患的嚴重程度及各種併發症情形而定。平常不需要輸血的地中海貧血病患也可能因為感染、懷孕、接受手術等等狀況而有貧血的惡化，可能需要短期的輸血治療。
不論任何疾病需要接受長期輸血的病患，都會有鐵質累積過多的問題。地中海貧血病患因為鐵質吸收效率比一般人更高，所以鐵累積的問題更嚴重。所有需要固定長期輸血的地中海貧血病患皆需要接受排鐵治療。甚至部分中度地中海貧血病患縱使不需要常規接受輸血，也可能會發生鐵質累積過多，到一定程度為了避免器官損傷，同樣需要排鐵治療。鐵質累積的程度，可以對肝臟或心臟進行特殊的磁振造影來測得，另外，簡單抽血檢驗鐵蛋白(ferritin)雖然遠不如磁振造影精確，也可以讓醫師對病患體內鐵質含量有一個粗略的了解。早期僅有一種排鐵藥物 deferoxamine，需要持續長時間皮下或靜脈注射方能發揮良好的排鐵效果。目前多使用 deferasirox口服排鐵藥物，使用上方便許多。
長期輸血雖然有助於改善中重度地中海貧血病患的症狀與併發症，每二到四週輸血一次的頻率其實相當辛苦，長年輸血除了鐵質累積的問題，病患也會對外來紅血球產生抗體，導致輸血配對困難，不易找到適合的血液輸注。血品供應的狀況也有可能不穩定，台灣已是世界上捐血比率相當高的國家之一，但是近年仍偶有缺血而需減少血品供應量的狀況。有些地中海貧血病患會接受脾臟切除，以改善貧血狀況，減少需要輸血的頻率。雖然在部分病人有效，但脾臟切除後除了對於特定細菌（例如肺炎鏈球群）的免疫力下降之外，也會大幅增加血栓發生的風險。目前脾臟切除僅用於有嚴重症狀的脾腫大病患，因為長期可能的併發症，不適合用於所有中重度地中海貧血病人。
因為長期輸血所帶來的諸多問題，以及近年對於地中海貧血及造血功能更深入的了解，目前有一個新型藥物 luspatercept，可以透過改變紅血球造血過程中細胞內的訊息傳遞，降低無效造血及溶血，進而促進紅血球分化及生成，改善地中海貧血病患的貧血狀況。目前已獲健保給付在需要長期頻繁輸血的重度β地中海貧血病患。除了這個新型藥物之外，仍有其他新型藥物，在不同的臨床試驗階段當中，未來也許有機會加入臨床治療的選擇當中，進一步改善病患的病況或降低輸血的需求，以提高病患的生活品質。
地中海貧血的治癒性療法
目前已經在臨床上應用，能夠治癒地中海貧血的方法只有異體造血幹細胞移植（骨髓移植也是造血幹細胞移植之一種）。然而，能夠接受異體造血幹細胞移植首先受限於捐者，最理想的捐者為人類白血球抗原（HLA）完全相合的兄弟姐妹，次之為 HLA配對相合的非親屬捐贈者。然而縱使找到 HLA完全相合的捐者進行異體造血幹細胞移植，這個治療本身仍帶有一定程度的風險，少部分病患甚至可能因為移植過程中的併發症而死亡，另外有部分病患可能終生要承受程度不一的慢性移植物對宿主反應（GVHD），造成生活品質的下降。近年因造血幹細胞移植及後續支持性照護的技術進步，使用 HLA只有一半相合的捐者（如病患的父母或子女）的造血幹細胞進行移植，在臨床實務上也是可行的，如此一來就讓幾乎所有的病患都能找到造血幹細胞的捐者。然而，隨著 HLA的相合度下降，後續的各種風險如 GVHD等也隨之上升。這樣帶有風險的治療方式，雖然是地中海貧血目前唯一的治癒方式，臨床上只會用於重度的病患，而且執行前也要經過審慎的評估。
地中海貧血是單一基因的遺傳性疾病，近年來因為醫療科技進步，針對地中海貧血的基因治療也在發展中，當然也是只應用於重度病患。目前主要的做法是將病患的自體造血幹細胞取出後，加以基因編輯修正或加入正確的基因等處理，再回輸病患體內。這樣形式的基因治療需要自體造血幹細胞移植，相較於異體造血幹細胞移植，感染及 GVHD等併發症風險顯著較低。目前有數個不同針對重度β地中海貧血的基因治療正在進行臨床試驗中，初步結果都能改善大部分病患的病況至不需輸血的程度。然而目前仍沒有大規模的臨床試驗結果，也還沒有長期追蹤的安全性資料。雖然初步證實明顯效果，但進入到臨床應用之前，仍須更進一步的研究。
地中海貧血總結
地中海貧血為常見的遺傳性血液疾病，但大多數都是輕度或無症狀，不需治療也無需太過擔心。倘若貧血持續惡化，可能要就醫檢查是否還有其他貧血的病因。針對重度病患，除了長期輸血、排鐵藥物以及傳統的異體造血幹細胞移植之外，目前也有新的藥物可以改善病況，甚至有許多更新的治療，目前皆在發展當中。另外，對於準備生育的輕度的病友們，可以考慮接受基因諮詢，確認生出中重度下一代的風險，從根本減少中重度地中海貧血病患的發生。