前言

    根據民國107年公布的國健署癌症登記報告顯示, 台灣一年有3746名新診斷為惡性淋巴癌的患者，其中237人(佔新診斷人數6.3%)屬於何杰金氏淋巴癌(Hodgkin lymphoma), 2725人(佔新診斷人數72.4%)屬於非何杰金氏淋巴癌(Non-Hodgkin lymphomas)。[1] 淋巴癌是不正常的淋巴細胞增生所形成的癌症，大部分形成的病因未知，但有部分淋巴癌和微生物感染相關，如EB病毒 (Epstein-Barr virus)，人類嗜T淋巴球病毒病毒-第一型(Human T-lymphotropic virus 1; HTLV-1)，C型肝炎病毒，以及胃幽門螺旋桿菌。[2] 治療這些患者的淋巴癌時，我們也會同時治療相關的微生物感染，如人類嗜Ｔ淋巴球病毒病毒-第一型，C型肝炎病毒，以及胃幽門螺旋桿菌，將會得到較好成效。

    因為淋巴癌的分類眾多，一般治療的原則會根據病人的淋巴癌病理分類， 分為侵襲性(aggressive; 又稱高惡性度 [high-grade])和和緩性(indolent; 又稱低惡性度[low-grade])的組織型態。在侵襲性淋巴癌，通常使用化療強度較高的治療，尋求治癒癌症。在和緩性的淋巴癌，則使用化療強度較低的治療，尋求癌症的長期控制。在淋巴癌的治療過程中，除了化學治療藥物佔了重要的角色，標靶治療中的抗CD20的單株抗體莫須瘤 (學名：Rituximab)是治療重要的里程碑。因為許多種類的B細胞淋巴癌表面帶有CD20，合併抗CD20的標靶藥物莫須瘤和化學治療，提升了這些淋巴癌患者的治療成效。[3,4] 近年來，許多標靶和免疫藥物成功發展來治療淋巴癌，標靶治療是藥物結合淋巴癌細胞的特定蛋白質達到療效，除了前述的抗CD20的標靶藥物莫須瘤，主要介紹以下四種藥物：癌即瓦 (學名Obinutuzumab)、雅詩力 (學名Brentuximab vedotin)、億珂 (學名Ibrutinib)以及唯可來 (學名Venetoclax)；免疫治療是運用藥物增加病人免疫力以毒殺癌細胞，以下逐一介紹。

癌即瓦：學名Obinutuzumab，商品名Gazyva

    癌即瓦是新一代針對B細胞淋巴癌表面CD20的單株抗體，但更能引起正常免疫細胞對淋巴癌的毒殺效果。[5] 根據臨床試驗證實，癌即瓦合併化療藥物chlorambucil於第一線治療慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia; CLL)患者，可以達到平均無進展存活(median progression-free survival) 26.7個月。[6] 在濾泡性淋巴癌(follicular lymphoma)的患者，於第一線合併化療藥物當作誘導治療，之後再維持癌即瓦的單獨治療，達到三年的無進展存活率80.0%。[7] 在先前曾接受含Rituximab治療無效(refractory)或復發(relapsed)的濾泡性淋巴癌患者，合併癌即瓦以及bendamustine化療藥也能增加無進展存活的時間。[8] 在台灣的健保制度下，癌即瓦給付於經第一線含莫須瘤治療後，治療無效或治療結束後六個月內復發的濾泡性淋巴癌病人。癌即瓦常見的副作用為輸注時的反應，如發燒、畏寒、嗜中性白血球和血小板降低，貧血、腸胃不適等症狀。

雅詩力：學名Brentuximab vedotin，商品名Adcetris

    雅詩力是針對淋巴癌細胞表面CD30 的抗體藥物複合體 (antibody-drug conjugate)，包含針對 CD30 的單株抗體，及抗有絲分裂的化療藥物 (monomethyl auristatin E, MMAE)。當雅詩力結合到帶有CD30 的淋巴癌細胞時，會先被細胞吞噬，MMAE會在細胞內被釋放出而促進細胞凋亡，故雅詩力兼具標靶和化療藥物的機轉毒殺淋巴癌。CD30表現在何杰金氏淋巴癌以及全身性退行分化型大細胞淋巴癌 (systemic anaplastic large cell lymphoma)，雅詩力使用在對之前治療無效或復發的 CD30陽性何杰金氏淋巴癌，或全身性退行分化型大細胞淋巴癌的成人患者達到約八成的治療反應率。[9,10] 雅詩力使用在CD30陽性的何杰金氏淋巴癌，接受自體幹細胞移植後仍具有高復發風險之病患，可以達到平均無進展存活42.9個月的療效。[11] 雅詩力也可以與其他化療合併使用於先前未曾接受治療的CD30陽性，第III期或第IV期何杰金氏淋巴癌成人患者，達到兩年無進展存活率82.1%。[12] 在台灣的健保制度下，雅詩力可給付於對之前治療無效或復發的 CD30陽性何杰金氏淋巴癌，或全身性退行分化型大細胞淋巴癌，以及接受自體幹細胞移植後仍具有高復發風險之CD30陽性的何杰金氏淋巴癌患者。雅詩力常見的副作用是周邊神經炎、疲倦、噁心、腹瀉及白血球低下等症狀。

億珂：學名Ibrutinib，商品名Ibruvica

    在成熟的B細胞表面，經由刺激B細胞受體(B cell receptor) 可以導致下游的Bruton酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase; BTK)活化，促進B細胞的生長與存活。Bruton酪胺酸激酶表現在許多種類的B細胞淋巴癌，尤其是被套細胞淋巴癌(mantle cell lymphoma)、慢性淋巴球性白血病，以及Waldenström氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)等。億珂是Bruton酪胺酸激酶的抑制劑，在對之前治療無效或復發的被套細胞淋巴癌病人，可以提供平均無進展存活14.6個月。[13] 在慢性淋巴球性白血病，有17p基因缺失性之高風險慢性淋巴球性白血病，或是Waldenström氏巨球蛋白血症，億珂皆有顯著療效。[14–17] 億珂可被健保給付於先前接受過至少一種化學或標靶治療方式無效或復發的被套細胞淋巴癌，以及具有17p基因缺失的高風險慢性淋巴球性白血病病人。藥物造成的副作用主要為嗜中性白血球和血小板降低，貧血、心房顫動、感染、腹瀉、關節痛和皮膚毒性等症狀。

唯可來：學名Venetoclax，商品名Venclexta

    細胞中的BCL-2蛋白質可以抑制細胞凋亡，故BCL-2蛋白質的抑制劑可以讓腫瘤細胞產生細胞凋亡而達到毒殺腫瘤的效果。唯可來是口服的BCL-2蛋白質的抑制劑，目前在慢性淋巴球性白血病的發展最為成熟。單獨使用唯可來在復發的慢性淋巴球性白血病患者，可以達到七成以上的治療反應率，包括兩成的病人有達到完全緩解(complete remission)。[18] 當唯可來合併莫須瘤使用在對之前治療無效或復發的慢性淋巴球性白血病患者，也可以達到兩年的無進展存活率84.9%。[19] 唯可來也在具有17p基因缺失的高風險慢性淋巴球性白血病病人具有療效，[20] 也被健保給付於具有 17p基因缺失的高風險慢性淋巴球性白血病病人。藥物的副作用為嗜中性白血球和血小板降低、貧血、淋巴細胞減少、腫瘤溶解症後群等症狀。

免疫治療

    上述介紹的兩種針對CD20的標靶藥物莫須瘤和癌即瓦兼具有標靶藥物和免疫治療的效果，因為這兩種藥物皆可促進身體毒殺淋巴癌細胞的免疫反應。此外，針對淋巴癌的免疫治療尚有以下三大類：免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoints inhibitors)、雙特異性T細胞接合抗體 (bi-specific T-cell engagers [BiTE] antibody)，以及嵌合抗原受體T細胞 (chimeric antigen receptor T-cell therapy [CAR-T])。免疫檢查點抑制劑中的抗PD-1抗體在固態腫瘤中的黑色素細胞癌和肺癌等發展成功，在淋巴癌中的何杰金氏淋巴癌也有顯著的治療成效。抗PD-1抗體中的保疾伏 (學名Nivolumab，商品名Opdivo)和吉舒達 (學名Pembrolizumab，商品名Keytruda)在對之前治療無效或復發的何杰金氏淋巴癌，達到近七成的治療反應率。[21,22] 雙特異性T細胞接合抗體的百利妥(學名：Blinatumomab，商品名Blincyto)可以同時結合急性淋巴性白血病 (acute lymphoblastic leukemia)細胞上的CD19，以及免疫系統T細胞表面的CD3，藉由免疫反應毒殺癌細胞，這個藥物也被健保給付於對之前治療無效或復發的急性淋巴性白血病患者。[23] 最後提到的免疫治療是嵌合抗原受體T細胞，藉由改造病人的免疫系統T細胞其基因， 使其能辨識並毒殺體內的癌症細胞。嵌合抗原受體T細胞最早發展於急性淋巴性白血病達到顯著的成效，之後也逐漸發展於淋巴癌。[24,25] 這三種免疫治療，都有可能引起免疫系統活化的副作用，如發燒、皮膚疹、關節痛、甚至內臟器官損害，又以嵌合抗原受體T細胞的副作用最大，故這些藥物使用時都需要病患和醫療團隊配合，密切追蹤臨床狀況。另外，台灣的嵌合抗原受體T細胞仍屬於發展中或臨床試驗階段，希望之後能成功在臨床上使用，給予患者更多的治療選擇。

總結

    雖然淋巴癌患者與其他癌症患者相比，有較高的治癒率，但達到好的治療成效需要治療前的正確診斷，以及治療過程中妥善的支持療法，度過相關副作用。除了以上介紹的標靶治療和免疫治療，化學治療甚至自體幹細胞移植仍是目前治癒許多種類淋巴癌的標準，患者需要配合臨床醫師按照目前臨床試驗證據接受最合適的治療，才能得到最好的治療成效。

 

參考文獻

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