癲癇正確診斷與治療

     癲癇於全部人口之盛行率將近百分之一，為僅次於中風之最常見神經疾病，然現今許多人對此疾病仍陌生。癲癇的成因為大腦先天或後天問題，產生異常迴路與不正常放電，導致陣發性甚至慢性異常神經活動之疾病，常見臨床症狀包括抽搐、不正常感覺、意識不同程度受損…等等的表現，而其中有些人甚至不會意識到自己正在發作。

     癲癇的正確治療，來自正確診斷。其各式成因包括大腦結構受損、代謝異常、中樞神經感染、免疫失調，以及近年越來越被瞭解的單基因與多基因異常等，其中混合多種成因的人也不在少數。根據國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy, ILAE）於2017年與2024年新公布的分類，癲癇分為局部發作（focal onset）、廣泛性或所謂全般型發作（generalized onset）、以及不明種類的發作（unknown onset）；再以意識受影響與否，以及動作症狀與否及種類，來進一步細分。在症狀初始期間，病患的主訴可能會難以與其他的神經系統疾病分辨，因此仔細的問診是必要的。而進入診療階段，還需要患者或家屬確實記錄發作之形態與次數，有助於醫療團隊掌握狀況，並給予更加精準之治療。

     癲癇診斷之黃金標準（golden standard）為腦波檢查，再配合各式包括基因篩檢、大腦結構與功能影像檢查（涵蓋MRI, FMRI, SPECT, PET, MEG, or multimodal imaging多模式影像等）、 生化代謝檢驗、特殊感染檢驗、以及自體免疫抗體檢驗等等、而以上又再涵蓋抽血或腦脊髓液穿刺檢查等。以下分別說明各常見檢查之特性：

• 腦波檢查：可分為非侵入性之清醒腦波、睡眠腦波、長期腦波監測，以及侵入性的電極檢查。最普遍之腦波檢查為非侵入性之清醒腦波（awake EEG），檢查時間約10至20分鐘，適合一般診斷與定期追蹤。而無法藉由清醒腦波檢查確診者，則安排睡眠腦波檢查（sleep EEG）或需要住院的連續錄影腦波監測（vEEG monitoring）。睡眠腦波檢查約1至2小時，因為癲癇發作可能好發於即將睡著或即將甦醒時，並且睡眠剝奪可能誘發發作，因此稍微熬夜後的門診睡眠腦波檢查，有助於找尋可能的發作腦波。至於高品質的長期腦波監測，需要病人住院，並長時間配戴腦波帽來監控腦波狀況，對於一直無法抓到異常放電的患者，有機會能夠找出異常腦波的放電型態。至於侵入性之腦波監測判斷，譬如蝶骨下電極腦波檢查（Sphenoidal EEG）、皮質腦波（ECoG）或立體定位腦波（sEEG）等，適用更特殊的族群。
• 基因檢查：全世界跟癲癇有關的基因目前已知已達上千個，基因所引發的癲癇可能來自於遺傳也可能是自體基因發生改變；台大現今的基因檢查常見有數種，包括單基因檢測（single gene）、基因套組檢測（epilepsy gene panel）、以及全外顯子檢測（WES）、與全基因檢查（WGS）。若找出引發癲癇的基因，不僅可以幫助我們評估預後及調整用藥，若有生育的打算，也有機會可以知道是否會遺傳給下一代。
• 大腦影像：譬如常見的磁振造影（MRI）藉由各式激發序列找出病變位置，正子掃描（PET）雖具低量輻射但可以仔細觀測腦部代謝活動。至於結合以上兩項檢查的「磁振暨正子掃瞄同步整合系統」，甚至融合三項的「磁振暨正子掃瞄暨腦電圖同步整合系統」，有機會突破時間及空間限制，同時得到解剖學、生理性、功能性、代謝性、分子性及精密性之各種數據，在診斷上給予很大的幫助。
• 血液檢查：可以偵測患者是否有明顯之感染、肝腎代謝異常、電解質不平衡、內分泌失調…等，或是目前越來越瞭解，與癲癇也常有相關之自體免疫病況。患者感染或自體免疫病況常伴隨發燒，而在免疫異常部分，除常規風濕免疫有關抗體外，針對發作患者—尤其成年後發病者且腦部巨觀結構正常者—常會考慮特別加驗特殊項目，常見包括邊緣性腦炎（Limbic encephalitis）及腫瘤伴生神經症候群（Paraneoplastic neurologic syndrome）之抗體，甚至會考慮進一步住院合併進行具侵入性之腦脊髓液穿刺檢查（CSF studies）。若能找尋到特殊病因，有機會完整的對症下藥。

     癲癇治療，依循不同年紀與各式診斷，由神經部、小兒部、神經外科、急診部、內科部、影像醫學部、復健部、精神部與心理師、以及藥劑部之跨科部團隊，予以積極進行。目前癲癇的治療以藥物為主，隨各式抗癲癇藥物（anti-epileptic drugs, AEDs）或所謂抗發作藥物（anti-seizure medications, ASMs）持續研發，降低傳統藥物副作用與致畸胎性，可以使大約六至八成患者，在按時服藥與定期回診良好調整藥物下，達到有效控制。而從2020年九月開始，控制良好的病友們，終於可以有條件考取駕照，邁向更正常的工作與生活。而少部分對藥物反應不佳，甚至是所謂頑固的抗藥型癲癇患者（drug-resistant epilepsy, DRE），臨床上視病情所需及成因，還有生酮飲食療法，及外科介入治療可供選擇，包括顱內或顱外之神經調節（neuromodulation），或是手術切除、以及手術去連結等。

     以下依照作用機轉，先介紹台灣常用抗癲癇/抗發作藥物：

• 鈉離子通道拮抗劑（sodium channel blocker）：此類抗癲癇藥物的主要作用機轉為穩定興奮過度的神經細胞膜，抑制重複神經元放電，減少突觸刺激性衝動散布。Phenytoin、Carbamazepine、Oxcarbazepine、Lamotrigine、Lacosamide、Rufinamide等藥物皆有此類特性。
• 中樞神經系統抑制劑（central depressant）：此類抗癲癇藥物機轉，與調控大腦中負責神經訊號傳遞抑制的gamma-aminobutyric acid（GABA）濃度有關。譬如Benzodiazepine類藥物會與神經單位膜（neuronal membrane）接受體結合，提高或促進GABA之抑制性神經傳導作用，進而抑制由大腦皮質、視丘或週邊結構等處之致癲癇病灶所產生之癲癇發作的擴散；Phenobarbital類藥物則是抑制中樞神經系統傳導，也增加運動皮質電興奮之閥值。大部分麻醉或安眠藥物都與此機轉有關。
• 結合突觸囊泡蛋白結合劑（synaptic vesicle protein 2A, SV2A inhibitor）：此類藥物主要代表為Levetiracetam與Brivaracetam，其與SV2A的結合可能與本藥的抗癲癇作用有關，此外，此類藥物亦會影響神經內鈣離子濃度，調控鈣離子由神經內的儲存處釋出。
• 多重或複合機轉（multiple mechanisms）：很常見的Valproate藥物有多種抗發作作用，一部份直接藥理作用與腦內及血漿中Valproate濃度相關，另一部份間接作用，可能藉由其代謝產物造成GABA濃度增加；其它亦有多重離子通道機轉之藥物，常見包括Topiramate與Zonisamide等。
• 其他機轉之抗癲癇/抗發作藥物：
  • 鈣離子通道結合劑（calcium channel blocker）：此類藥物可能藉由結合鈣離子通道的次單元，透過中樞神經系統區域中的興奮性神經傳導物質釋放減少，以達抗癲癇作用。Gabapentin及Pregabalin屬於此類藥物。
  • 興奮性傳導物質麩胺酸鹽拮抗劑（Glutamate inhibition）：麩胺酸鹽為中樞神經系統主要的興奮性神經傳導物質，且與神經元過度興奮導致之數種神經系統疾病有關，抑制其受體可能有助於延長癲癇之發作潛伏期。Perampanel為第一個屬於突觸後神經元AMPA glutamate離子性受體之選擇性、非競爭性拮抗劑。
  • 大麻二酚（Cannabidiol簡稱CBD）：是來自大麻植物的天然化合物，具多種潛在療效也包括特定類型發作。自2024年健保在特殊條件下，給付Dravet 症候群、與結節性硬化症引致之頑固癲癇。

    至於進一步依照癲癇成因，有機會伴隨抗發作藥物，再加上特殊藥物治療。這幾年進展最多，尤其針對成人癲癇，屬免疫失調引致或相關之次發性癲癇。這群患者求病情進步穩定，非以抗發作藥物為主，而是積極並且持續之免疫治療，在急性與亞急性期，常使用包括高劑量類固醇、免疫球蛋白、與血漿置換術或雙重過濾血漿分離術。

     至於針對已服用二種以上適當挑選、並達足量抗發作藥物一定時間後，仍無法有效控制者，屬頑固之抗藥型癲癇（drug resistant epilepsy），經完整評估後，有機會進一步接受外科介入治療。癲癇手術方式包括顱內或顱外之神經調節（neuromodulation），或是手術切除、以及手術去連結等三大類，簡述如下：

• 神經調節手術（neuromodulation）：不切除腦組織，藉由電或磁刺激的方式來調節神經迴路以達到減少異常放電的功效。當評估之後發現患者的癲癇型態，並不適合接受切除或去連結手術，或是病人不願意接受切除或去連結之手術風險時，則可考慮神經調節手術，包含迷走神經刺激（vagus nerve stimulation, VNS）、雙側視丘前核深腦刺激術（Anterior thalamic nucleus deep brain stimulation, ATN-DBS）、以及反應性神經刺激術（Responsive neurostimulation, RNS）等。其分別藉由植入電極於左側脖子處迷走神經（vagus nerve）、或大腦視丘前核（anterior thalamic nucleus）、或特殊病灶區域，再以特定頻率之微量電流刺激，達到調控神經迴路，減少癲癇發作之效果。成效或許不若完全切除手術佳，但仍能降低癲癇病患發作之頻率或次數，達到生活品質之效果。自2020年底開始，健保針對頑固抗藥且不適合開刀之癲癇患者，全額補助迷走神經刺激術治療（vagus nerve stimulation, VNS）。此評估需神經科與神經外科醫師一併診察，若是通過審核，其電極與電池皆屬顱外植入置放，侵入性小，其機轉為透過左側迷走神經刺激，將電脈衝傳遞至腦幹再至大腦，有助於調節大腦之異常放電。初期會先給予低電流刺激，以確保患者能夠適應其副作用，常見之副作用包括咳嗽、喉嚨沙啞、喉嚨癢等，隨著刺激時間拉長其不適感會逐漸和緩並消失，而後依據患者狀況逐漸調整至所需電流量。使用電刺激的時間越長，效果越顯著，有很高機會降低發作的頻率及強度，患者也有機會能夠降低抗發作藥物的劑量。
• 局部病灶切除（resection）：將引發癲癇且可以安全切除的病灶予以移除。例如病患的癲癇病灶與解剖病灶位置吻合，並且不屬於重要功能性腦區範圍，或解剖位置屬於功能性腦區但已失去功能，可以考慮進行根治性的癲癇病灶切除手術（lesionectomy）。手術中會進行腦皮質腦波監測（electrocorticography, ECoG），由神經科醫師於術中即時判讀術中腦波，再由神經外科醫師切除癲癇病灶。少數沒有解剖病灶者，若經長期錄影腦波監測、高階影像等檢查評估後，疑似有局部放電熱點，會在非侵入性腦波定位後，進行兩階段手術：第一階段先予侵入性腦波檢查，譬如立體定位深部腦電極（stereo-electroencephalography, sEEG），一般搭配無框架定位植入10~15⽀電極、或是開顱植入硬腦膜下條狀/陣列電極（intracranial subdural strip/grid electrode），手術後再次進行腦波監測，若確定有局部癲癇放電病灶並位於安全範圍，可考慮第二階段手術將病灶切除、或小範圍的燒灼治療（radiofrequency ablation, RFA）。更精準的雷射治療（Laser interstitial thermal therapy, LiTT），也預期很快可常規應用。
• 去連結手術（disconnection）：以手術方式將不正常放電傳出之路徑截斷，讓異常放電侷限在局部腦區，不再造成廣泛性放電。去連結手術可應用在無法使用切除方式治療的病患，這類手術如胼胝體切開術（corpus callosotomy），藉由切斷連結兩側大腦半球的胼胝體，可有效減少譬如Lennox-Gastaut病患的癱厥發作（dropping attack）。另外若癲癇病灶定位在運動皮質區，無法施予根治性手術，亦可考慮施行多重軟腦膜下腦迴橫切術（multiple subpial transection, MST），此術式之原理是建立在重要的神經路徑為縱向由淺而深之走向，在將該腦迴橫切時並不會切斷重要的神經傳導路徑，但卻能夠截斷癲癇波橫向水平傳播。另外，少數病患因為單側大腦半球嚴重發育異常、發炎、外傷、或中風等問題，造成該側腦部功能喪失且合併頑固之抗藥型癲癇，經評估合適者可進行功能性大腦半球切開手術（functional hemispherectomy）斷開兩側大腦所有連結，進而減少癲癇波之傳遞。

     另外頑固之抗藥型癲癇患者除了外科手術治療外，也可選擇「生酮飲食」 （ketogenic diet）作為輔助治療，所謂「生酮飲食」指的是低碳水化合物、適量蛋白質及高脂質的一種飲食療法，讓身體以脂肪作為能量來源產生酮體，進而控制癲癇發作。生酮飲食需要嚴格之飲食控制，只要一有終止，則所累積之療效將功虧一簣，因此成人需要有高度自制力來維持飲食計畫。目前生酮飲食較多使用在小朋友身上，需要家長及就學環境的嚴格協助。雖然長期維持生酮飲食很困難，但若是能有效降低發作強度及頻率，所付出的辛苦也非常值得。

     而癲癇中最危險的，則是所謂「重積癲癇（status epilepticus）」，較多發生在控制不佳、藥物順從性不好、嚴重代謝異常或感染、或嚴重腦損傷之患者。重積癲癇的操作定義可為連續大抽蓄發作五分鐘以上，或是兩次以上的間隔發作而發作間意識恢復不完全。重積癲癇為神經科急症，需要最緊急監控及治療。首要必須確保病人的生命徵象穩定，並且保持呼吸道暢通，必要時可能需要氣管內插管處置；若發作持續，通常必須採用靜脈內注射或是肌肉內注射抗癲癇與鎮靜麻醉藥物，隨著發作持續時間長度不同，迅速漸進藥物使用。而在搶時間控制發作同時，儘速找出病因進一步處置，才有機會挽救生命。

    最後總結，癲癇發作真的令人困擾擔憂。台大癲癇中心借重跨科部資源，提供尤其成人癲癇患者正確診斷及完善治療。而因為每位患者之發作型態及狀況皆不同，因此更需要患者、家屬、與醫療團隊共同努力。目前臨床研究持續進展，正確診斷與治療，將有很大進步空間。